Change Management aus Sicht von Analytik und Stabilitätsprüfung

In einem "Reflection paper on a proposed solution for dealing with minor deviations" hat die europäische Arzneimittelbehörde EMA bereits 2008 festgestellt, dass der Zulassungsinhaber Abweichungen gegenüber den Zulassungsunterlagen, die durch "unnecessary detail" entstehen, vermeiden könne. Die Behörde empfiehlt: "Updates to detail in the dossier, including removal of unnecessary detail, may be provided as variations” (EMEA/INS/GMP/227075/2008).

Übergenaue Vorgaben, etwa von analytischen Prüfanweisungen, können für pharmazeutische Unternehmer auch aus einem anderen Grund problematisch werden. Ist in den Prüfanweisungen des Zulassungsdossiers etwa eine genau bezeichnete HPLC-Säule definiert, so stünde in dem Moment, in dem der Labor-Lieferant diese Säule aus dem Lieferprogramm nimmt, keinerlei zulassungskonforme Methode für das Arzneimittel mehr zur Verfügung.

Seit 2013 gilt für Arzneimittel* die Verordnung (EG) 1234/2008, oft auch "Variations Regulation" genannt. Sie definiert, wie Änderungen an den Herstell- und Qualitätssicherungsprozessen in die Zulassungsunterlagen aufgenommen werden müssen:

• Major Variations (Typ II), die "umfangreiche Folgen für die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels haben" können, müssen von der zuständigen Aufsichtsbehörde genehmigt werden, bevor sie implementiert werden dürfen.
• Minor Variations (Typ IA), die "gar keine oder nur minimale Folgen für die Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit des betreffenden Arzneimittels haben" dürfen sofort implementiert werden, sie sind jedoch anzeigepflichtig – je nach konkreter Ausprägung unmittelbar (Typ IAIN) oder binnen zwölf Monaten nach Implementierung.
• Minor Variations (Typ IB) sind solche, bei denen es sich "weder um eine geringfügige Änderung des Typs IA noch um eine größere Änderung des Typs II oder um eine Erweiterung handelt". Sie müssen vor der Implementierung angezeigt werden und es gilt eine Wartefrist (fiktive Genehmigung) von 30 Tagen.

Nach diesen Maßgaben würde der beschriebene Wegfall einer bestimmten HPLC-Säule eine Variation des Typs IB nach sich ziehen – mit entsprechend hohem regulatorischem Aufwand: Das Inverkehrbringen neuer Chargen des betreffenden Arzneimittels wäre nämlich erst dann wieder gestattet, wenn eine neue analytische Methode entwickelt, die Zulassungsdokumentation entsprechend geändert, eine 30-tägige Wartefrist eingehalten und das Arzneimittel mit der neuen zulassungskonformen Methode geprüft worden ist.

In diesem Sinne lässt sich die oben zitierte Empfehlung der EMA als eine Empfehlung zur Abkehr von klassischen "Abarbeitungs-orientierten" Prüfanweisungen mit ihren strikten Definitionen konkreter Chemikalien, HPLC-Säulen etc. lesen. Zukunftssicherer scheint die Hinwendung zu einer zielorientierten Beschreibung der Prüfanweisungen mit Angaben zu:

• Ziel der Bestimmung
• analytische Verfahren (Umfang der Validierung)
• kritische Parameter
• validierter Rahmen

Ziel solcher Anpassungen der Zulassungsdokumentation sollte es sein, dem Zulassungsinhaber einen flexibleren, zielorientierten Einsatz moderner analytischer Methoden zu ermöglichen, ohne dass dies stets Variations und insbesondere solche höherer Ordnung nach sich ziehen. Wichtig ist hier jedoch eine frühzeitige, transparente Kommunikation mit der zuständigen Behörden. Insbesondere sollte der Zulassungsinhaber nachweisen, dass größere Freiheitsgrade nur für Änderungen in Anspruch genommen werden, die sich nicht maßgeblich auf Qualität, Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit auswirken.

Der Einsatz der analytischen Methoden erfolgt jeweils unter GMP-Bedingungen – unterliegt also immer der Aufsicht durch die zuständige Überwachungsbehörde. Die Schaffung eines höheren Freiheitsgrads im Zulassungsdossier bedeutet daher keinesfalls eine Einschränkung der Sicherheit. Im Gegenteil: Die Möglichkeit, Methoden und Verfahren leichter zu aktualisieren und an den Stand der Technik anzupassen stärkt die Arzneimittelsicherheit. Diapharm berät und unterstützt Sie dabei gerne!

^{* In Deutschland sind bestimmte zugelassene Homöopathika und traditionelle pflanzlicher Arzneimittel aus dem Geltungsbereich der Verordnung (EG) 1234/2008 ausgenommen. Für sie gelten die Regelungen des AMG. Ähnliche Regelungen für THMPs und Homöopathika existieren auch in anderen EU-Mitgliedsstaaten}

Leseempfehlung speziell für pflanzliche Arzneimittel: "Change Management of Herbal Medicinal Products", ein Fachbeitrag der BAH-Arbeitsgruppe 'Change', erschienen in: Pharmind. 11/2015, an dem auch ich selbst mitgewirkt habe.