Zulassungsinhaber müssen derzeit alle chemisch synthetisierten Arzneimittel auf Nitrosamin-Kontaminationen prüfen –innovative Produkte ebenso wie Generika und auch OTC-Arzneimittel. Die EMA hat nun die Liste der bislang bekannten Kontaminations-Quellen für Nitrosamine veröffentlicht. Die Liste kann Zulassungsinhabern dabei helfen potenzielle Risiken im Herstellprozess zu identifizieren
Marketing Authorisation Holder (MAH) von Humanarzneimitteln haben nur 6 Monate Zeit, um für alle ihre Arzneimittel individuelle Risikobewertungen für N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamin (NDEA)-Verunreinigungen vorzunehmen. Wir haben darüber berichtet. Daher ist es begrüßenswert, dass die EMA in ihrem Frage & Antwort-Dokument zu Nitrosaminen eine Liste möglicher Kontaminations-Quellen aufführt und dies regelmäßig aktualisiert. [Update 28.10.2019] Das CMDh hat für die Prüfung national und im DCP-/MRP-Verfahren zugelassener Arzneimittel eine "Praxisanleitung" sowie Templates zur Meldung von Nitrosamin-Verunreinigungen bereitgestellt. [Ende Update]
Mögliche Quellen für Nitrosamin-Verunreinigungen laut EMA:
- Natriumnitrit (NaNO2) oder andere nitrierende Mittel in Gegenwart von sekundären, tertiären Aminen oder quartären Ammoniumsalzen innerhalb derselben oder verschiedener Verfahrensschritte (falls Verschleppung / Übertragung möglich).
- Natriumnitrit (NaNO2) oder anderen nitrierende Mittel in Kombination mit Reagenzien, Lösungsmitteln und Katalysatoren, die für den Abbau zu sekundären oder tertiären Aminen anfällig sind, innerhalb der gleichen oder verschiedener Prozessschritte (falls Verschleppung / Übertragung möglich ).
- Kontaminierte Rohstoffe im API-Herstellungsprozess (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren).
- Recycelte Materialien (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) einschließlich der Rückgewinnung, die an Dritte ausgelagert wurde, die den Inhalt der Materialien, die sie verarbeiten, nicht kennen, und routinemäßige Rückgewinnungsprozesse, die in nicht-dedizierten Geräten durchgeführt wurden.
- Kontaminierte Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte von Anbietern, die Verfahren oder Rohstoffe verwenden, die die Bildung von Nitrosamin ermöglichen können.
- Kreuzkontaminationen durch unterschiedliche Prozesse auf derselben Produktionslinie kombiniert mit Bedienfehlern, z.B. unzureichende Phasentrennung.
- Abbauprozesse von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten und Arzneistoffen, einschließlich solcher, die durch Eigenreaktivität in Kombination mit der Übertragung von Natriumnitrit (NaNO2) oder anderen nitrierenden Mitteln induziert werden. Dies kann auch bei der Formulierung oder Lagerung von Fertigprodukten auftreten.
- Bestimmte Verpackungsmaterialien: Von einem MAH wurden Nitrosamin-Kontaminationen in einem im Blister gelagerten Endprodukt beobachtet. Der MAH nimmt an, dass die stickstoffhaltige Deckelfolie mit Nitrocellulose-Druckprimer mit Aminen in der Druckfarbe reagieren kann und Nitrosamine erzeugt, die im Verpackungsprozess unter bestimmten Bedingungen auf das Produkt übertragen werden.
Nur sechs Monate Zeit für die Risikobewertung aller Arzneimittel
Das Ergebnis der Risikobewertung entscheidet auch darüber, ob weitere Schritte notwendig werden: intensivierte GMP-Audits der Lieferkette etwa, Anpassungen der Laboranalytik oder sogar Änderungen am Herstellprozess samt der zugehörigen regulatorischen Folgen. Sie möchten mehr erfahren? Dann sprechen Sie uns an!
